di Riccardo Rocchi, CdS Comunicazione scientifica biomedica, Sapienza Università di Roma
Il 17 novembre 2020 è una data storica per la scienza italiana, e sicuramente verrà ricordata da molti come una di quelle giornate che restituisce fiducia nel domani. La speranza di una vita migliore per i circa 7000 pazienti talassemici in Italia, meno preoccupazioni per i 3 milioni di portatori sani.
I pazienti affetti da talassemia presentano emoglobinopatie di varia entità, comportanti una ridotta o assente sintesi di emoglobina con forme anemiche conseguenti. I trattamenti standard prevedono lunghe trasfusioni trisettimanali e la terapia risolutiva consiste nel trapianto di midollo osseo da donatori compatibili, pratica complessa e spesso rischiosa.
Il protocollo sperimentale, CTX001, eseguito con successo presso l’Ospedale Bambino Gesù di Roma, prevede il prelievo di cellule staminali del sangue del paziente, l’ingegnerizzazione con la tecnologia CRISPR per spegnere il gene BCL11A e la seguente reinfusione. Con tale modificazione genetica l’organismo è in grado di tornare a produrre emoglobina fetale (Hbf) che sopperisce alle carenza di emoglobina adulta. L’Hbf viene progressivamente sostituita durante la crescita, in un processo regolato dal gene BCL11A. In alcuni individui questo gene è normalmente spento e le condizioni anemiche risultano meno pronunciate, da qui l’idea del protocollo terapeutico sperimentale.
Prima della reinfusione il paziente viene trattato con una terapia farmacologica chemioterapica volta a rarefare il midollo (mieloablazione), in modo tale da far spazio alle cellule ingegnerizzate. Esse si moltiplicheranno ed in circa 3 mesi il paziente talassemico non avrà più bisogno di trasfusioni. Il paziente non sarà guarito, poiché la malattia genetica sarà comunque insita nel suo corredo cromosomico, ma riuscirà ad avere una vita “normale”.
La sperimentazione coinvolge 13 centri tra USA, Canada ed Europa, ed è promossa da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, due aziende biotecnologiche leader nello sviluppo e applicazione di queste terapie. Lo studio clinico in corso è denominato CLIMB-111 [1] e prevede l’arruolamento di 45 pazienti volontari. Fino ad oggi 15 pazienti hanno ricevuto il trattamento. Prima di entrare nello studio avevano subito una media di 15 trasfusioni all’anno, mentre ora ne sono totalmente liberi.
In parallelo lo studio CLIMB-112 [2] prevede l’applicazione del protocollo per un’altra patologia, l’anemia falciforme, un’altra emoglobinopatia caratterizzata da emoglobina strutturalmente non funzionale, a forma di falce. Anche in questo caso sono previsti 45 pazienti volontari, finora appena 6 sono stati arruolati e di questi 7 hanno ricevuto il trattamento.
Ad ogni paziente che ha partecipato ai trial clinici CLIMB-111 o CLIMB-121 verrà chiesto di partecipare ad uno studio di follow-up a lungo termine: CLIMB-131. Lo studio è progettato per seguire i partecipanti fino a 15 anni dopo l’infusione.
Il prof. Franco Locatelli, Direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica e Coordinatore del protocollo sperimentale CLIMB-111 nel centro italiano, si è detto fiducioso: “L’editing del genoma rappresenta potenzialmente una rilevante opzione curativa per i pazienti con emoglobinopatie, ovvero talassemia e anemia falciforme, accompagnata da un basso profilo di rischio; certamente i risultati andranno verificati e confermati nel tempo. Normalmente questi pazienti trovano nel trapianto di midollo la loro principale soluzione terapeutica. Il vantaggio dell’editing del genoma, che si affianca per profilo di sicurezza ed efficacia alla terapia genica, anch’essa assai innovativa e sviluppata con successo nel nostro Ospedale, è quello di poter essere applicato anche a chi non ha un donatore di midollo osseo o non può ricevere un trapianto a causa dell’età. Confidiamo che in futuro l’editing potrà essere utilizzato anche per il trattamento di altre malattie genetiche e per migliorare ulteriormente l’efficacia delle cellule CAR-T”. [3]
Un primo studio che mostrava l’azione combinata delle due tecnologie (CRISPR e CAR-T) su pazienti affetti da sarcoma o mieloma multiplo refrattari, èstato pubblicato sulla rivista Science il 28 febbraio 2020 a firma di Carl June, specialista della ricerca sul cancro e pioniere dell’immunoterapia con cellule CAR-T. [4]
References
- Vertex Pharmaceuticals & CRISPR Therapeutics. (2018). A Safety and Efficacy Study Evaluating CTX001 in Subjects With Transfusion-Dependent β-Thalassemia. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03655678
- Vertex Pharmaceuticals & CRISPR Therapeutics. (2018). A Safety and Efficacy Study Evaluating CTX001 in Subjects With Severe Sickle Cell Disease. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03745287?term=CTX001&draw=2&rank=2
- Mazzaracca, R. (2020). CRISPR per beta-talassemia: trattato il primo paziente italiano. Osservatorio Terapie Avanzate. https://www.osservatorioterapieavanzate.it/terapie-avanzate/editing-genomico/crispr-per-beta-talassemia-trattato-il-primo-paziente-italiano
- June, C. H. (2020). CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science, 367(6481). https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba7365
