di Riccardo Rocchi, CdS Comunicazione scientifica biomedica, Sapienza Università di Roma
Allo sviluppo di una tecnica rivoluzionaria segue una guerra estremamente spietata per la paternità/maternità della stessa. Anche per CRISPR, ancor prima del Premio Nobel, se ne dibattevano aspramente i meriti nello sviluppo.
Eric S. Lander, Direttore fondatore del Broad Institute of MIT&Harvard e protagonista del progetto “Genoma umano”, in un articolo del 2016 intitolato The Heroes of CRISPR [1] aveva ricostruito il percorso che ha portato allo sviluppo della tecnologia. Curioso come abbia eletto a progenitore non Doudna e Charpentier, bensì il biochimico cino-americano Feng Zhang dello stesso Broad Institute, in quanto primo utilizzatore di CRISPR come tecnica di editing genomico.
L’arrivo del Nobel non ha placato la guerra in corso, che è impazzata sul piano legale per le proprietà brevettuali. Nel maggio del 2012 un primo brevetto per l’uso di CRISPR-Cas9 viene depositato all’USPTO (United States Patent and Trademark Office) dal gruppo di ricerca di Jennifer Doudna della University of California, Berkley. A dicembre dello stesso anno, il gruppo di ricerca del Broad Institute guidato da Feng Zhang deposita una domanda di brevetto per l’utilizzo di CRISPR-Cas9 in cellule eucariote di organismi complessi. USPTO dichiara che non c’è interferenza tra la domanda di brevetto della UC Berkley e il brevetto del Broad Institute, ma la battaglia legale si accende spostandosi anche in Europa. Poiché EPO (European Patent Office) e USPTO utilizzano criteri di brevettabilità solo parzialmente coincidenti, dapprima arriva una concessione ad entrambi, successivamente la Divisione di Opposizione[1] dispone la revoca del brevetto del Broad Institute. Si susseguono le azioni legali di Zhang. Nel 2017 arriva la decisione del Board of Appeal dell’EPO di rigettare l’appello contro la revoca del brevetto.
Per l’opinione pubblica gli scontri legali perdono d’importanza di fronte allo sviluppo sostenuto della tecnologia, capace di sorprendere costantemente anche la comunità scientifica per le applicazioni più disparate che vanno ad aggiungersi al repertorio.
Come è solito negli Stati Uniti, ricercatori con un ricco know-how scientifico non hanno difficoltà nel trasformarsi in imprenditori. Jennifer Doudna ha dato vita a tre aziende: Intellia Therapeutics, Mammoth Biosciences e Caribou Biosciences. Feng Zhang ha creato: Arbor Biotechnologies, Sherlock Biosciences, Beam Therapeutics. Emmanuelle Charpentier ha sviluppato Crispr Therapeutics. Tra le aziende menzionate, due in particolare mostrano una pipeline abbastanza sviluppata, con trattamenti terapeutici in fase di studio clinico.
Intellia Therapeutics sviluppa terapie geniche impiegando i sistemi CRISPR in vivo (trattamento somministrato direttamente), mediante un sistema proprietario di rilascio di nanoparticelle lipidiche (LNPs) in sostituzione ai normali vettori virali, ed ex vivo (espianto di tessuto e successiva reinfusione), con l’ingegnerizzazione di Linfociti T per il trattamento di malattie oncologiche e immunologiche. Uno dei trattamenti attualmente in fase clinica, sviluppato in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals, è NTLA-2001 [2], contro l’Amiloidosi[2] da transtiretina (ATTR). NTLA-2001 è progettato per disattivare il gene anomalo della transtiretina (TTR) nelle cellule epatiche e bloccarne conseguentemente la produzione. I dati provvisori dello studio clinico di Fase I sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine [3] e mostrano (a 28 giorni) una riduzione media dell’87% della TTR sierica per i tre pazienti che hanno ricevuto una singola dose da 0,3 mg/kg, e del 52% per i tre pazienti con dose di 0,1 mg/kg. Dati entusiasmanti che necessitano comunque di ulteriori conferme nelle fasi successive.
Crispr Therapeutics punta ad utilizzare CRISPR nell’ambito delle terapie geniche, sia in vivo che in ex vivo, con una ampia gamma di piattaforme, da vettori virali con virus Adeno-associati (AAV), a vettori non virali come nanoparticelle lipidiche (LNPs) e mRNA. La pipeline ex vivo procede decisamente spedita, tanto che delle aziende citate è quella che ha portato più trattamenti in fase di studio clinico. Su tutti CTX001, trattamento per emoglobinopatie come beta-talassemia [4] e anemia falciforme [5], testato anche in Italia all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.https://www.chiediloqui.it/comunicazione_scientifica_biomedica/crispr-contro-le-emoglobinopatie/)Sono in fase di studio clinico anche i trattamenti Immuno-oncologici CTX110, per diversi tumori ematologici, CTX120, per mieloma multiplo, CTX130, per tumori sia solidi che ematologici.
Ogni giorno cresce il mercato delle aziende nate dalle figure di spicco del panorama CRISPR, se ne aggiungono sempre di nuove a una velocità ormai tale da non poter essere più ignorato.
References
- Lander, E. S. (2016). The Heroes of CRISPR. Cell, 164(1-2), 18-28. https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674%2815%2901705-5
- Intellia therapeutics. (2020). Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2001 in Patients With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04601051?term=Intellia&draw=2&rank=1
- Gillmore, J. D., Gane, E., Taubel, J., Kao, J., Fontana, M., & al., e. (2021). CRISPR-Cas9 Modifica genica in vivo per l’amiloidosi da transtiretina. The New England Journal of Medicine, 385(6), 493-502
- Vertex Pharmaceuticals & CRISPR Therapeutics. (2018). A Safety and Efficacy Study Evaluating CTX001 in Subjects With Transfusion-Dependent β-Thalassemia. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03655678
- Vertex Pharmaceuticals & CRISPR Therapeutics. (2018). A Safety and Efficacy Study Evaluating CTX001 in Subjects With Severe Sickle Cell Disease. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03745287?term=CTX001&draw=2&rank=2
[1] L’amiloidosi è una malattia rara in cui proteine mal funzionanti si accumulano in tessuti e organi causando disfunzioni ed insufficienze anche gravi
[2] Divisione dell’EPO che raccoglie procedure di opposizione ad un brevetto già concesso, esamina richieste di annullamento o limitazione della copertura brevettuale
